L'organico orchestrale di base è quello usuale dell'epoca (quintetto d'archi, legni [con 2 flauti, 2 oboi, 2 clarinetti, 2 fagotti], due o quattro corni, trombe e timpani): in alcuni brani si ha l'aggiunta di altri strumenti (ottavino, corno inglese, tromboni, arpa, triangolo e altre percussioni). Il Coro è a quattro voci. Nell'impostazione degli otto passaggi la varietà delle situazioni dà modo a Liszt di cimentarsi con situazioni musicali diverse, e la sua musica assume un carattere ora lamentoso ora gioioso, e un'intonazione che va dal religioso (inizio del Coro delle Oceanidi) al pastorale (Coro dei Mietitori). Particolare difficoltà creò al compositore il Preludio orchestrale. Liszt mise insieme un abbozzo di 115 frammenti, alcuni dei quali molto brevi (un paio di righi o poco più), taluni con un indiciazioni strumentali molto sommarie (archi, strumenti a fiato, ecc.). Liszt affidò al giovane musicista svizzero Joachim Raff, allora suo collaboratore e assistente a Weimar, il compito di riunire in un discorso organico questi frammenti sonori e di definire l'orchestrazione, seguendo peraltro le indicazioni del compositore, che riteneva di non poter fare pieno affidamento sulle sue capacità di orchestratore. Il lavoro fu condotto in un clima di sostanziale collaborazione, e la partitura fu completata in tempo per la rappresentazione del dramma. Fu un lavoro molto impegnativo, tanto che Raff durante il lavoro scrisse su una pagina della partitura le parole "Notte e giorno faticar" (citazione di un passaggio del Don Giovanni di Mozart/Da Ponte).

Negli anni successivi, tra il 1852 e il 1854, Liszt decide di rielaborare il prologo strumentale, dandogli un carattere autonomo, e trasformandolo in un poema sinfonico, genere musicale giovane e popolare in quegli anni: un genere nel quale Liszt già si era cimentato con diversi lavori. Quale fosse l'atteggiamento con cui il compositore si ponesse di fronte al mito e alla figura di Prometeo, quale si veniva definendo nel periodo romantico e postromantico, possiamo saperlo direttamente dalle parole della pagina che il compositore stesso premette alla partitura. Prometeo è presentato come "l’apostolo dell’Umanità" e i tratti che lo caratterizzano sono "Audacia, Sofferenza, Resistenza, e Salvezza: aspirazione ardita verso i più alti destini che lo spirito umano possa affrontare; attività creatrice, bisogno di espansione …". Partendo da queste premesse Liszt compone pagine dense di tensione e di accenti drammatici, riutilizzando per il poema sinfonico in parte il materiale già usato per il precedente preludio orchestrale, prendendo anche spunto da motivi e passaggi contenuti nelle pagine corali.

La composizione ha una struttura molto complessa, con diverse sezioni che si alternano e si ripropongono nel corso dello svolgimento. L'organico orchestrale è ampio soprattutto nella sezione dei fiati: la famiglia dei legni comprende, oltre agli strumenti tradizionali dell'orchestra beethoveniana, ottavino e corno inglese, la famiglia degli ottoni è rappresentata da quattro corni, due trombe, tre tromboni (due tenori e un basso) e tuba; i timpani sono tre (accordati in do, fa, fa#, quest'ultimo poi variamente mutato nel corso dell'esecuzione). Il brano iniziale è costituito da  un Allegro energico ed agitato assai: un crescendo su un prolungato pedale in fa dei timpani e degli archi bassi (tremolo), sul quale intervengono in progressione tromboni tenori, corni e trombe creando un accordo dissonante piuttosto brusco, sfocia in un tema energico e deciso: nella sua secca brevità, questo tema è destinato a divenire il tema fondamentale del poema, il tema di Prometeo . Alla prima rappresentazione l'audacia del procedimento armonico turbò il pubblico, che fu un po' disorientato dal carattere ardito e poco convenzionale di questo inizio. Dopo la pausa, la movenza iniziale viene ripetuta: il pedale di timpano, violoncelli e contrabbassi questa volta è aumentato di un semitono, mentre l'intervento degli ottoni e l'esposizione del tema non subiscono mutazioni, accentuando così il carattere dissonante del tutto. Al termine, il primo sviluppo del tema conduce a un passaggio Maestoso, un poco ritenuto il tempo: il clangore degli ottoni si sovrappone a un disegno animato e drammatico degli archi, con una serie di scale ascendenti e discendenti che poi, mentre gli ottoni tacciono, danno luogo a una figurazione di semicrome molto tesa . Segue un Andante (recitativo): due accordi di oboi e clarinetti segnano il passaggio a un tema esposto da viole, corno inglese e fagotto, che costituisce un intermezzo recitativo dal carattere mesto: il motivo rievoca (con qualche diversità ritmica) un passaggio a solo della viola nel Coro delle Driadi, a commento delle parole Verödet stehn im alten Hain der Götter Altäre (Desolati stanno nel vecchio boschetto gli altari degli dèi) . Al passaggio recitativo segue un passaggio di grande agitazione (Allegro molto appassionato): Liszt usa tutti i mezzi a sua disposizione per descrivere in modo vivido le sofferenze del dio legato a una rupe del Caucaso: tremolo degli archi, intenso cromatismo, crescendo e forte sonorità: sentiamo la ripetizione, su diverse tonalità e sempre più ravvicinata, del tema di Prometeo. Il tutto crea un ambiente sonoro di forte tensione, che porta a una conclusione brusca, seguita da un altro passaggio recitativo (Ritenuto il tempo, quasi Recitativo). Clarinetti e fagotti espongono un motivo lamentoso, che i clarinetti nemmeno concludono. Al termine l'atmosfera cambia completamente, con l'introduzione del secondo tema. Sulla tonalità di si minore i violoncelli propongono un tema dall'andamento tranquillo e suadente, in un contensto armonico di grande serenità, con l'accompagnamento in crome delle viole e gli ampi accordi del resto dell'orchestra, un motivo che, attraverso audaci variazioni armoniche, raggiunge il culmine sonoro con l'accordo a piena orchestra di la ♭ per poi spegnersi su questo . Finora la musica aveva messo in scena il dramma e l'agitazione: ma il mito di Prometeo ha anche aspetti di speranza e di consolazione. Il passaggio successivo introduce, cosa abbastanza inusuale in un poema sinfonico, una fuga. Il tema, esposto dai violoncelli, passa alle viole e poi ai primi violini : su questo tema Liszt aveva scritto nell'autografo della composizione la parola Epimetheus. Per la verità l'aspetto propriamente contrappuntistico è limitato alla parte iniziale: successivamente il tema viene ripreso e sviluppato in un vigoroso dialogo tra le famiglie degli archi e dei legni, fino a che (batt. 214) il timpano non riespone in modo perentorio il tema di Prometeo, provocando la reazione degli archi, che danno vita a un nuovo passaggio di grande tensione. Dopo che il tema di Prometeo viene ribadito con la massima sonorità (fff) a piena orchestra, troviamo di nuovo un passaggio recitativo: questa volta il motivo è presentato dalla calda sonorità di trombe, trombone basso e tuba, ma il tono è sommesso e la partitura prescrive per l'esecutore la notazione con duolo. Dopo vari passaggi di questo motivo attraverso vari strumenti dell'orchestra, la composizione si avvia alla fine: in un nuovo episodio nella tonalità di la maggiore (batt. 304), mentre il ritmo si fa sempre più agitato (Stretto. Più animato), tema di Prometeo e secondo tema si alternano (e non mancano nemmeno reminiscenze del tema fugato) in un crescendo di sonorità, terminando con accenti trionfali (apoteosi di Prometeo).

Rispetto alla versione definitiva, il preludio orchestrale composto per le musiche di scena presenta una lunghezza notevolmente maggiore e toni sostanzialmente più sfumati. Il compositore ha accentuato nella rielaborazione gli aspetti drammatici e accelerato i ritmi: in sostanza ha preferito la sintesi. Anche l'organico orchestrale obbedisce a un principio di maggiore severità: nella prima versione l'esposizione del tema di Prometeo utilizza anche i rintocchi di campane, che vengono soppressi nel poema sinfonico. Nella parte iniziale Liszt segue abbastanza da vicino la falsariga del preludio, poi sopprime passaggi (p.es. il seguente ) e rielabora vari episodi (p.es. il passaggio fugato è più lungo). Per verificare il cambio si atteggiamento e il carattere più sereno del preludio facciamo riferimento all'esposizione del secondo tema (Epimeteo).

La prima esecuzione pubblica del poema sinfonico ebbe luogo il 18 ottobre 1855, sotto la direzione dello stesso Liszt ed ebbe un'accoglienza tiepida da parte del pubblico. La partitura, stampata presso Breitkopf und Härtel,  uscì nel 1856. Successivamente, il brano andò a sostituire l'originaria introduzione strumentale della cantata con cori, e come tale venne presentato al pubblico. La stessa edizione della partitura delle parti corali prevede esplicitamente che queste siano precedute dall'esecuzione del poema sinfonico. Si ebbero quasi subito riduzioni per pianoforte e pianoforte a quattro mani del poema sinfonico.